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一、技术转化成果

（一）叶酸是是神经发育的重要维生素，也是一碳代谢的重要辅助因子，参与DNA和RNA 的合成，以及 DNA甲基化过程。人体不能合成叶酸，必须依赖外源性增补。当叶酸摄入不足或者代谢通路受到干扰时，可影响细胞 DNA 正常合成，也可使体内HCy 水平升高。

现阶段，市售叶酸主要来源是是合成叶酸，其在体内需要通过二氢叶酸还原酶、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶等多步酶转化为活性的6S-5-甲基四氢叶酸才能被人体吸收，但因为酶活性低，限定了其在人体内的转化，造成机体有效叶酸摄入不足，导致出生缺陷、心血管等疾病的高发。

天然化叶酸，又称叶源酸，是6S-5-甲基四氢叶酸稳定的结晶钙盐，已于 2017年批准作为叶酸的来源，用于叶酸补充，其具有安全性高、稳定性好等特点，且不受二氢叶酸还原酶、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶限定，可被人体直接吸收，可以有效避免因叶酸代谢能力低下造成的叶酸摄入不足问题。

在国外已经被批准用于成人叶酸补充、孕期叶酸补充，婴幼儿配方奶粉、婴幼儿辅食等多个领域，自 2017年以来，在我国也陆续被批准用于奶粉（成人、孕妇及儿童）、特殊医学用途配方食品、孕妇及乳母营养补充食品等多个领域，是人用叶酸增补的新选择，在预防出生缺陷、心血管疾病防治等领域有着重要的临床应用价值。

（二）技术或技术转化成果获奖情况

1.自2007年产品立项以来，申请人在天然化叶酸领域累计申请发明专利超百项，拥有全球授权发明专利40项[附件1];

2. 2016年8月，通过美国FDA新膳食成分上市申请(NDI，文件号920)[附件2];

3. 2017年 12月，推动6S-5-甲基四氢叶酸钙成为营养强化剂新品种，用于固体饮料及调制乳粉中，卫计委2017年第13号公告[附件 3];

4. 2019年11月，通过高新技术企业认定，证书编号GR201932002807[附件4];5. 2020年8月，增补6S-5-甲基四氢叶酸钙用于调制乳粉（仅限儿童用乳粉和孕产妇用乳粉）、即食谷物，包括辗轧燕麦（片)、果蔬汁（肉）饮料及特殊医学用途配方食品获批，卫健委2021年第6号公告[附件5];

6. 2021年2月，增补6S-5-甲基四氢叶酸钙用于孕妇及乳母营养补充食品、运动营养食品等特殊膳食用食品获批，卫健委2021年第2号公告[附件6];

7. 2021年9月，生呗"系列6S-5-甲基四氢叶酸孕妇及乳母营养特膳上市;

8. 2022年 12月，通过国内首个天然化叶酸认证，认证编号CHS173B20220111[附件7];

9. 2022年12月，通过高新技术企业复审，证书编号GR202232011172[附件8]。

二、技术概述

叶酸是人体重要的维生素之一，参与DNA 和RNA 的合成，以及 DNA 甲基化过程，与出生缺陷、心脑血管疾病、肿瘤和老年认知障碍等多种慢性疾病的发病风险存在关联。

人体不能合成叶酸，必须依赖外源性增补。当叶酸摄入不足或者代谢通路受到干扰时，可影响细胞DNA正常合成，也可使体内HCy水平升高，增加相关疾病的发病风险。

目前增补的叶酸主要来源是合成叶酸。这个叶酸形式本身无活性，需要被代谢为活性状态才能被吸收和利用，代谢过程依赖叶酸代谢酶[参考文献1]。代谢首先面对的二氢叶酸还原酶，人体肝脏内的活性远低于大多数动物，当人体每日叶酸摄入量超过200ug时，就会产生未代谢叶酸[参考文献2];另外一个关键的叶酸代谢酶5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，在我国存在约78.4%的基因多态性导致的代谢障碍[参考文献3]，这部分人群容易普遍存在有效叶酸摄入不足的问题，此外，还会导致未代谢叶酸在体内蓄积。

未代谢叶酸在体内蓄积会降低自然杀伤细胞免疫反应，增加肿瘤、白血病、结直肠癌和前列腺癌等疾病的发病风险[参考文献4]，此外，有研究表明，合成叶酸在早期胚胎发育中具有心血管毒性，围产期妇女过量补充合成叶酸可能与婴儿心血管疾病(如CHD)的风险有关[参考文献5]。

天然化叶酸（叶源酸），是合成叶酸在体内代谢的最终产物，安全性达到实际无毒级别。进入人体后无需代谢，也不受叶酸代谢基因限定，可直接被人体吸收，和合成叶酸相比，具有显著安全性、普遍有效性和剂量可及性等特点，完美的解决了合成叶酸存在的叶酸代谢障碍、不耐受及未代谢叶酸残留问题，保证了有效叶酸摄取量，可以更快的提升机体血清叶酸、红细胞叶酸水平，可广泛用于出生缺陷预防、免疫力提升、心血管疾病防治、精神疾病辅助治疗等多个领域[参考文献6,7,8,9,10]，极大的拓展了叶酸的应用空间，是合成叶酸的迭代升级产品。

6S-5-甲基四氢叶酸钙在国外已经被批准用于成人叶酸补充、孕期叶酸补充，婴幼儿配方奶粉、婴幼儿辅食等多个领域[参考文献11,12]，在国内，自2017年以来，也陆续被批准用于奶粉（成人、孕妇及儿童）、特殊医学用途配方食品、孕妇及乳母营养补充食品等多个领域,成为人用叶酸增补的新选择。

部分授权发明专利[附件8]:

部分论文发表[附件9]:

Association between Maternal Folic Acid Supplementation and the Risk of Congenital Heart Disease:ASystematic Review and Meta-Analysis. Nutrition Journal. 2022,21:20.

evalsuation of Cardiovascular Toxicity of Folic Acid and 6S-5-methyltetrahydrofolate-Calcium in EarlyEmbryonic Development. Cells.2022,11(24).3946

6S-5-甲基四氢叶酸钙的食用安全性评价[0].医药前沿,2022,12(15):3.

三、医疗需求情况

临床应用价值分析;

产品作用:

天然化叶酸（叶源酸）可用于叶酸缺乏人群叶酸补充，提升血清叶酸、红细胞叶酸水平。

产品优势:

1.安全性高

1)）生产过程中不使用对胚胎发育有毒有害原料及物质，属于实际无毒材料，并通过天然化叶酸认证;

2）不产生未代谢叶酸，可以避免未代谢叶酸蓄积。2.有效性好

1）不受二氢叶酸还原酶、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶限定，可以直接吸收，适合所有人群，特别是国内78.4%的叶酸代谢障碍人群;

2）可以快速提升血清叶酸、红细胞叶酸水平。

申请人连云港金康和信药业有限公司，专注天然化叶酸（叶源酸）创新与应用研究十六年，是全球第二家、中国第一家拥有活性叶酸核心技术与独立知识产权的企业，是天然化叶酸（叶源酸）研创者和国际领先的应用方案供应商，项目拥有全球授权发明专利40项,自2016年开始深入开展天然化叶酸（叶源酸）干预出生缺陷研究，在国内外期刊发表相关研究成果7篇（含3篇SCI），被民生周刊誉为天然叶酸的“中国标杆”。

我国高度重视防治出生缺陷、提高出生人口素质工作,将其作为我国经济社会发展重点任务,纳入建设健康中国、积极应对人口老龄化等国家战略。

自2009年推广全国增补叶酸预防神经管畸形以来，神经管畸形的发病率得到有效控制，然而，叶酸的增补，并未带来出生缺陷总发病率的下降，根据全国妇幼卫生监测数据，2021年度我国出生缺陷发病率达到222.34/万，与2010年的28.82/万相比，出生缺陷发病率增长了6.7倍，特别是先天性心脏病的发病率，已经连续多年占据出生缺陷第一顺位，给患儿家庭和社会带来了严重的精神与经济负担。

围孕期叶酸摄入不足可能导致子代先心病风险增加，研究发现，母体红细胞叶酸每升高100nmol/L，可降低7%的子代先心病风险，红细胞叶酸浓度高于906 nmol/L时，可使人群先心病发生率降低51.3%，在上海，有超过90%的备孕妇女红细胞叶酸水平未能达到906 nmol/L，大量临床研究表明，与合成叶酸相比，增补天然化叶酸（叶源酸）更有利于提升红细胞叶酸水平，可以有效预防先天性心脏病等疾病的发生。

此外，天然化叶酸，还可广泛用于免疫力提升、心血管疾病防治、精神疾病辅助治疗等多个领域。

四、推广目标

第一期:20家医院开展试点;

第二期:全国100家医院开展试点;第三期:全国500家医院开展试点。

推广预期效果;旨在通过增补天然化叶酸（叶源酸），解决因叶酸代谢障碍导致的有效叶酸摄入不足问题，提升机体血清叶酸、红细胞叶酸水平，预防因叶酸缺乏导致的出生缺陷、精神类疾病及心血管疾病发病率，助力健康中国。

五、推广方案及费用

【1.目前推广模式介绍;2.理想推广方式;3.推广经费预算（含立项、人员培训、宣传推广等费用）﹔4.其他补充】

以学术研究、会议推广为主，公益赠送为辅，组织制定天然化叶酸（叶源酸）应用相关指南、专家共识,开展相关真实世界研究。

经费预算为:宣传推广1200万元，研究费用800万元，合计2000万元。

六、实施效益

研究表明，我国的出生缺陷一直在升高，有的出生缺陷升高迅速。快速为备孕人群提升红血球叶酸浓度，避免未代谢叶酸暴露，对于抑制这个态势具有积极的现实意义。

增补天然化叶酸（叶源酸），可以有效提升血清叶酸、红细胞叶酸水平，同时避免未代谢叶酸蓄积风险，在出生缺陷防治、心血管疾病等慢病干预领域可以发挥重要作用。

期待应用的推广，为围孕期妇女构建有效叶酸防线，预防先天性心脏病等出生缺陷的高发，减少家庭和社会的经济负担，推动我国优生优育事业高质量发展，提升国民健康水平，助力健康中国。

七、推广事故应急

天然化叶酸（叶源酸）目前在全国30 多个国家和地区上市，目前尚无任何不良反应报道，在上海疾控中心的安全性鉴定为实际无毒性材料。主要预案有:

1、通过天然化叶酸认证等方式，不断提升产品质量;

2、与保险公司合作，提供产品质量保障;

3、24小时响应，确保用户诉求及时解。